一、背景介紹

新型冠性病毒疫情蔓延，急需尋找有效藥物。除了瑞德西韋，氯喹與羥氯喹同時(shí)被WHO和美國(guó)總統(tǒng)點(diǎn)名加入海外抗疫候選藥物單用或組合應(yīng)用的多國(guó)多中心臨床試驗(yàn)（Solidarity Clinical Trial）。

美國(guó)選用氯喹/羥氯喹作為新型冠性病毒治療候選藥物的原因在于這是一種上市多年的老藥，因此安全性有保障。如果選用一種全新的（未上市）的藥物，其安全性是未知的，也需要花費(fèi)更多的時(shí)間去驗(yàn)證。

拋開(kāi)羥氯喹是否能成為治療新型冠性病毒的*藥，世界衛(wèi)生組織已將羥氯喹（HCQ）確定為基本醫(yī)療保健系統(tǒng)的必需抗瘧藥，但API的高制造成本阻礙了HCQ的普及。因此，開(kāi)發(fā)具有成本效益的合成工藝來(lái)增加該藥物的普及顯得至關(guān)重要。

如今，采用先進(jìn)技術(shù)，開(kāi)發(fā)低成本廣譜藥物和小批量孤獨(dú)藥是FDA一直致力推動(dòng)的目標(biāo)。微反應(yīng)連續(xù)流技術(shù)的興起不光給低成本藥物的合成帶來(lái)可能，還可以快速應(yīng)對(duì)市場(chǎng)的需求。

2018年，弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)化學(xué)系和化學(xué)與生命科學(xué)工程系研究小組，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上發(fā)表了抗瘧藥羥氯喹的高效連續(xù)合成報(bào)告。小編就帶大家來(lái)解讀，連續(xù)流技術(shù)如何來(lái)助力這場(chǎng)沒(méi)有硝煙的病毒戰(zhàn)！

二、羥氯喹的逆合成分析

從羥氯喹的逆合成分析中可以發(fā)現(xiàn)化合物(6)是關(guān)鍵中間體。在傳統(tǒng)工藝中化合物(6)通常有以下兩種合成路徑（圖2）。

反應(yīng)路徑1a中，使用氯酮（3）進(jìn)行保護(hù)-去保護(hù)反應(yīng)是優(yōu)化工藝的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。雖然改進(jìn)路徑1b去掉了此步驟，但它使用了一個(gè)復(fù)雜的過(guò)渡金屬-催化劑系統(tǒng) 。

考慮到這些問(wèn)題，研究小組通過(guò)逆合成分析，發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)α-乙酰基丁內(nèi)酯（8）的脫羧開(kāi)環(huán)一步生成（10），然后化合物（10）可以不經(jīng)分離制備化合物（6）。

三、連續(xù)流合成研究

研究小組首先開(kāi)發(fā)并優(yōu)化了一條快速連續(xù)合成化合物10的方法（表1）。該路線的收率顯著高于之前報(bào)道的合成路線 。使用55％的HI，反應(yīng)溫度80°C，轉(zhuǎn)化率可達(dá)98%，分離收率為89％。

四、Zaiput在線連續(xù)分離

由于使用了過(guò)量的HI，在進(jìn)行下一步反應(yīng)之前，必須將過(guò)量的HI從反應(yīng)流中除去。將含有粗品（10）的產(chǎn)物與甲基叔丁基醚（MTBE）和飽和NaHCO3在線混合，然后使用Zaiput連續(xù)流分離器進(jìn)行在線分離。

在有機(jī)相中，可以得到純化后的化合物（10）。連續(xù)分離簡(jiǎn)化了后處理步驟，大大節(jié)省了人力和時(shí)間。

Zaiput高效液液分離技術(shù)是由美國(guó)MIT孵化的一項(xiàng)新技術(shù)。以專li技術(shù)液液分離膜為基礎(chǔ)，提供不互溶流體連續(xù)在線分離。

分離器利用多孔膜與水相和有機(jī)相間潤(rùn)濕性的差異來(lái)分離油水兩相，該設(shè)備設(shè)計(jì)有壓力系統(tǒng)可以自動(dòng)調(diào)節(jié)兩相間的壓力恒定，確保分離的穩(wěn)定性，流線型的設(shè)計(jì)也提供了即插即用的快捷功能。

五、中間體(6)(11)的合成

化合物（10）與化合物(7)反應(yīng)可生成化合物（6），化合物（6）無(wú)需分離與羥胺反應(yīng)，通過(guò)K2CO3的填充床生成肟（11）。

從生成（11）的兩步反應(yīng)中可以看出，反應(yīng)物的濃度對(duì)肟的形成有顯著影響。使用1 M濃度的反應(yīng)物，結(jié)果顯示溫度100°C，停留時(shí)間 20 min，轉(zhuǎn)化率為85%，分離收率為78％。

六、連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器（CSTR）工藝

作者選擇了連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器（CSTR）工藝進(jìn)行化合物（11）的加氫還原合成化合物（12）。用HPLC泵輸送至CSTR中，并通入氫氣使其反應(yīng)。

作者優(yōu)化了化合物（12）的各個(gè)步驟后，將各個(gè)步驟合為一個(gè)連續(xù)的反應(yīng)過(guò)程。該過(guò)程將化合物（10）轉(zhuǎn)化為化合物（6），再繼續(xù)轉(zhuǎn)化為化合物（12）（圖4）。終產(chǎn)物化合物（12）的收率達(dá)到68％。

七、羥氯喹的連續(xù)釜式合成

為了整個(gè)工藝流程的連續(xù)化，作者選擇使用CSTR 研究后一步羥氯喹的合成。作者考察了溶劑和堿對(duì)HCQ（1）收率的影響。

實(shí)驗(yàn)總結(jié)：

•連續(xù)合成工藝大大縮短了反應(yīng)時(shí)間

•減少了步驟并提高了單個(gè)反應(yīng)的收率

•使用了更具成本效益的起始原料和試劑

•連續(xù)合成與連續(xù)分離技術(shù)的完美結(jié)合，促使了整個(gè)過(guò)程的連續(xù)化

•具有成本效益的合成工藝來(lái)增加該藥物在未來(lái)的普及

新工藝與目前傳統(tǒng)的商業(yè)工藝相比，總收率提高了52％。連續(xù)方法采用連續(xù)流反應(yīng)器、在線連續(xù)分離及連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器的組合，過(guò)程更加安全可靠。

參考文獻(xiàn)：

Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592.

doi:10.3762/bjoc.14.45

康寧在中國(guó)du家代理：Zaiput 高效液液分離器

以專li技術(shù)液液分離膜為基礎(chǔ)，提供不互溶流體連續(xù)在線分離。分離器有一個(gè)混合流體入口和兩個(gè)出口，分別為有機(jī)相出口和水相出口，分離器使用過(guò)程中不需要任何準(zhǔn)備或校準(zhǔn)。

分離器利用多孔膜與水相和有機(jī)相間潤(rùn)濕性的差異來(lái)分離油水兩相，該設(shè)備設(shè)計(jì)有壓力系統(tǒng)可以自動(dòng)調(diào)節(jié)兩相間的壓力恒定，確保分離的穩(wěn)定性，流線型的設(shè)計(jì)也提供了即插即用的快捷功能。

產(chǎn)品特性:

•分離液體不依賴密度差，可分離乳液

•在連續(xù)流動(dòng)過(guò)程中，分離器可實(shí)現(xiàn)連續(xù)在線分離

•非常低的死體積，優(yōu)異的化學(xué)耐受性，可在壓力下運(yùn)行

•可實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大至工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模

•高效分離降低萃取溶劑消耗

•非常適合活性或不穩(wěn)定中間體的分離