Cotton等人開發(fā)的鈦/手性酒石酸鹽催化體系因催化劑易得，在規(guī)模化生產中得到了廣泛應用（下圖B）。

然而，盡管釜式反應總體上取得了一些成果，但在提高反應效率和解決可能的安全問題方面仍有進一步優(yōu)化的空間。

連續(xù)流工藝研究

近期，大連理工大學孟慶偉教授團隊開發(fā)了一種不對稱亞砜氧化法制備埃索美拉唑的連續(xù)流工藝（下圖C）。

在工藝開發(fā)過程中，作者對連續(xù)流反應裝置進行了不斷的優(yōu)化。

圖2. 幾種連續(xù)流裝置反應結果的比較

• 首先，作者使用一個玻璃珠填充的預混合器連接20m的PFA管線，用于將氧化反應的溫度維持在較低的溫度，隨后使用康寧LRS反應器在24℃下進行反應，在80 min的反應停留時間內獲得了41%的收率和96%的ee值（圖2A）。

• 由2A結果作者推測兩種物料在低溫環(huán)境下在PFA管內混合效果不佳，為此，將預混合器和PFA管線替換為與反應模塊相同的康寧LRS反應器，以提供更好的混合效果，反應停留時間縮短至40 min，反應收率提升至94%，ee值97%（圖2B）。

• 為了使反應更有效地進行，提高生產效率，作者進一步優(yōu)化了反應裝置，根據(jù)釜式反應條件，去除低溫模塊，加入預混器，將反應溫度提高到35 ℃，反應停留時間顯著縮短至5.4min，產率達到60%，ee達到96%（圖2C）。然而，反應時間的明顯縮短導致了反應收率的降低，推測在短時間內兩股均相的物料難以混合均勻，

• 因此，作者將氮氣作為非反應性物質引入有機反應相，以增強反應混合效果。實驗結果表明，氣體的加入確實加速了反應過程，最終達到98%的收率和98%的ee值，停留時間僅為48s（圖2D）。

• 流速：液體流速為0.5 mL/min，氣體流速為5 mL/min為最佳氣液流速條件，可獲得98 %的收率和98 %的ee值，停留時間僅為0.81 min。

表1. 氣液流速對連續(xù)流動反應的影響

• 催化劑當量：催化劑的最佳當量為0.3當量，氧化劑的最佳當量為1當量。

圖3. (A)連續(xù)流中催化劑當量對產物收率和ee值的影響

       (B)連續(xù)流中氧化劑當量對產物收率和ee值的影響

• 反應溫度、反應壓力、體系濃度篩選。

  

  

  

   

  確定了最佳反應溫度為35℃（圖4），最佳反應壓力為1bar（圖5），最佳體系濃度為0.2g/mL（圖6）。

   

  

   

  表2. 溶劑對連續(xù)流反應的影響

   

   

  

   

  為了驗證該工藝的穩(wěn)定性，作者通過每30s收集一次反應溶液，監(jiān)測該連續(xù)流工藝的產品質量（圖7）。

   

  

  圖7. 連續(xù)流氧化反應中產品質量穩(wěn)定性

   

  結果顯示：在1 min后，產品收率和ee值均能穩(wěn)定在98 %，表明該連續(xù)流工藝能夠在制備過程中提供連續(xù)一致的質量控制，更適用于工業(yè)化生產。

   

  

   

   

  連續(xù)反應和間歇反應結果的比較，表明了連續(xù)流工藝在各個方面的*性（圖8）

   

  

  圖8. 連續(xù)反應與間歇反應結果的比較

   

  該連續(xù)工藝的應用滿足了手性藥物埃索美拉唑高效、安全制備的需要，同時減少了設備的物理占用和人員調度，適用于規(guī)?；苽?。

   

   

  

   

  為了使連續(xù)流工藝能夠廣泛應用于大規(guī)模制備，作者在上述連續(xù)流氧化工藝的基礎上增加了萃取和產物沉淀的步驟（圖9）。

   

  

  圖9. 埃索美拉唑的連續(xù)合

   

  由于埃索美拉唑對環(huán)境條件敏感且不穩(wěn)定，為了便于儲存，將其制備為鈉鹽形式（圖10）。純化后得到純度為99.8%、ee值為99.6%的白色固體埃索美拉唑鈉。

  

  圖10. 高純度埃索美拉唑鈉的制備

   

  

• 作者開發(fā)了一種在連續(xù)流微反應器中高效、穩(wěn)定、安全地合成手性質子泵抑制劑埃索美拉唑的工藝；

• 優(yōu)化了反應條件，在35°C下獲得98%的收率和98%的ee值，并將反應停留時間顯著縮短至48s，與間歇反應相比反應時間縮短了150倍；

• 實現(xiàn)連續(xù)、自動、緩慢的氧化劑添加保持了較小的在線持液量，提高了反應的選擇性，解決了大量使用氧化劑的安全問題；

• 連續(xù)氧化和萃取設備被應用于20克埃索美拉唑的放大制備，從而實現(xiàn)穩(wěn)定的5.6克/小時的生產能力；

• 制備過程高效、連續(xù)、穩(wěn)定，體現(xiàn)了連續(xù)流工藝的*性。最后，將產物進行成鹽和純化，得到純度99.8%，ee 值99.6%埃索美拉唑鈉；

•  該連續(xù)流系統(tǒng)為手性亞砜藥物的連續(xù)制備提供了有價值的信息。