【名家案例】連續(xù)流光化學氟代合成重要API

更新時間：2023-03-30 點擊次數(shù)：1439

1．研究背景

目前，約25%的商業(yè)藥物含有氟。2018年至2021年間，美國食品和藥物管理局批準的含氟小分子藥物增至33?45%。在農(nóng)藥行業(yè)，含氟農(nóng)藥也越來越受到追捧。1,2-二氟苯被認為是一種多用途的合成模塊，用于將氟原子引入農(nóng)用化學品和活性藥物成分（API）中。例如，可以將它用作合成具有吸引力的靶分子3,4-二氟硝基苯的前體，進而合成利奈唑胺、舒替唑胺和阿比維替尼等原料藥。

圖1. 合成3,4-二氟硝基苯以及相關(guān)的API

1,2-二氟苯可以通過席曼（Balz?Schiemann）反應對2-氟苯胺進行脫氨基氟化的路線，這是將氟引入芳香族化合物最有用的方法之一。

已有報道合成1,2-二氟苯的席曼反應路線主要有兩條：

第一條路線涉及到重氮鹽的分離和干燥，具有一定的安全風險。同時，該重氮鹽需要較高的分解溫度，導致產(chǎn)物收率較低，且伴隨著大量的焦油生成；
第二條路線光化學誘導的重氮鹽分解，使用汞燈作為光源，反應時間長，收率低。

圖2. 2-氟苯胺脫氨基氟化的兩條路線

近期，歐洲著名連續(xù)流專家奧地利Graz大學C. Oliver Kappe教授等人開發(fā)了一種基于席曼反應的使用低成本HF/吡啶的連續(xù)流工藝，具有一定優(yōu)勢：

可以去除過濾分離高度不穩(wěn)定的重氮鹽中間體步驟；
避免重氮鹽的高溫反應；
使用先進的LED照射技術(shù)，在微反應器內(nèi)連續(xù)流動地進行光化學反應，極大地縮短反應停留時間；
理論上可以實現(xiàn)連續(xù)且可放大的工業(yè)化生產(chǎn)。

2．連續(xù)流工藝研究

作者對該反應進行了釜式反應研究，在釜式條件的基礎上，進行了連續(xù)流條件下的光化學氟代脫重氮基反應研究。

使用商用連續(xù)流光化學反應器，對HF當量、反應液濃度、反應停留時間、光源種類和功率等條件進行了篩選。

圖3. 化合物2的光化學氟代脫重氮基反應裝置

結(jié)果顯示

在連續(xù)流反應器中使用汞燈和LED作為光源在適當條件下均取得了很好的實驗結(jié)果；
在保持相同轉(zhuǎn)化率的前提下，LED光源相比汞燈而言反應停留時間有所縮短（10min vs 12.5min），且管道內(nèi)徑有所增大（1.6mm ID vs 1.3mm ID）；
使用汞燈在運行8-10次停留時間后會出現(xiàn)反應器結(jié)垢的現(xiàn)象，而使用LED光源在運行相同停留時間后并未出現(xiàn)該現(xiàn)象。

3．汞燈和LED光源對比

圖4. 汞燈和LED作為光源的對比

作者對汞燈和LED作為光源對化合物2的光化學氟代脫重氮基反應，進行了專門的對比實驗，使用各自合適的條件進行放大實驗。

使用汞燈作為光源，在運行41min后，受反應器結(jié)垢的影響，轉(zhuǎn)化率降至80%；
使用LED作為光源，穩(wěn)定運行1h后，在反應器表面也出現(xiàn)了輕微的結(jié)垢現(xiàn)象，轉(zhuǎn)化率降至88%；
使用LED作為光源進入穩(wěn)態(tài)后運行了45 min，共收集了16.7mmol的產(chǎn)物，折合產(chǎn)能為1.9g/h。

4．研究小結(jié)

新工藝：作者開發(fā)了一種在溫和條件下，通過連續(xù)流光化學席曼反應由2-氟苯胺合成1,2-二氟苯的新工藝；
重氮鹽在線生成與消耗：該工藝避免了傳統(tǒng)步驟中高危重氮鹽的分離和干燥，以及后續(xù)熱分解反應過程中副產(chǎn)物和焦油的生成；
LED光源提升轉(zhuǎn)化率：在光化學氟代脫重氮基反應過程中使用高功率365nm LED作為光源，轉(zhuǎn)化率>99%，與之前報道的釜式工藝82%相比，轉(zhuǎn)化率得到了大幅度的提升；
光源穩(wěn)定性：使用LED光源相比汞燈而言，工藝穩(wěn)定性更好；
穩(wěn)定運行與放大：微反應器的無縫放大，可實現(xiàn)更大規(guī)模連續(xù)化生產(chǎn)。
DOI：10.1021/acs.oprd.2c00348

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