研究背景

我國已成為世界上大的原料藥生產(chǎn)國與出口國。光化學合成反應因具有使用清潔能源，高能量利用率，高選擇性，高原子經(jīng)濟性，反應條件溫和可控等諸多優(yōu)勢成為近代原料藥生產(chǎn)工藝研究的熱點，尤其在近十年內(nèi)光化學已經(jīng)成為化學合成領域的強大工具。雖然LED技術的提升引入了高效的單色光源，更有利于光化學反應。但是，間歇釜內(nèi)部較差的光分布會導致反應時間延長和過度光照形成副產(chǎn)物，該問題在放大過程中更容易出現(xiàn)，連續(xù)流技術已被證明是解決此問題的一種有效方法，因為狹窄的反應通道可以確保光的均勻照射，并改善傳熱和傳質(zhì)效果。

目前，流動光化學規(guī)模化商用生產(chǎn)主要的障礙是放大效應問題。雖然數(shù)增放大可以相對容易地實現(xiàn)工藝擴大，但是為了達到相應的生產(chǎn)規(guī)模，僅依靠數(shù)增方法通常是不夠的。光化學反應器的選擇需要高水平的反應器工程技術及規(guī)模放大的專業(yè)知識，因為隨著反應器尺寸的增加，維持光通量一致是一個巨大的挑戰(zhàn)。具有高效傳質(zhì)傳熱且無放大效應的康寧光化學反應器可以幫助客戶實現(xiàn)有效放大的目的。

芳烴芐位的溴代反應是有機合成的重要單元反應，也是藥物合成的關鍵步驟之一。近期，歐洲著名連續(xù)流專家奧地利Graz大學C. Oliver Kappe教授等人在OPRD(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00239）上發(fā)表了一個高度強化的光化學芐基溴化工藝（圖1a）

 圖1.（a）2,6-二氯甲苯1的光化學溴化反應流程圖，包括在第1個模塊中Br素的生成，以及第二個模塊中使用硫代硫酸鈉淬滅過量的Br素

 反應小試：

常用的原位制備Br素的氧化劑是H2O2，但是過氧化物的儲存和使用存在安全性問題， 因此，作者使NaBrO3（一種具有310 °C高分解溫度的結(jié)晶固體作為氧化劑；選擇2，6-二氯甲苯（DCT，1）為反應物，選擇后者主要有以下幾個原因：

• 相應的2,6-二氯芐基溴化物產(chǎn)品2是藥物化學中常見的結(jié)構(gòu)單元，API維蘭特羅和益康唑中；
• 兩個鄰氯原子的空間位阻阻礙了二溴化作用；
• 芐基溴化物產(chǎn)物2為固體（熔點= 55 °C），通過過濾能夠直接進行分離。

Kappe教授前期做了小試實驗，使用康寧公司實驗室規(guī)模的2.8 mL 反應器，在不到4小時的時間內(nèi)即可生產(chǎn)出1.17kg（97％產(chǎn)率）的2,6-二氯芐基溴。相應的生產(chǎn)率為300 g/h（時空產(chǎn)量=108.3 kg L-1 h-1），此工藝展現(xiàn)出良好的工業(yè)化潛力。

 中試實驗

為了證明該工藝在中試規(guī)模上的可行性， Kappe教授選用康寧G3光化學反應器，規(guī)模能夠從2.8 mL持液體積直接擴大到60 mL。

反應在康寧G3光化學反應器（60 mL持液體積）中進行，兩相在第1個模塊內(nèi)形成Br2（圖1a），在405 nm波長激發(fā)下引發(fā)自由基取代反應。多余的Br素在第二個模塊中被硫代硫酸鈉水溶液淬滅。反應完混合液通過在線HNMR光譜儀（Spinsolve Ultra43 MHz，Magritek，中國區(qū)連續(xù)流應用康寧代理）檢測的不同芐基質(zhì)子信號來區(qū)分原料和產(chǎn)物。

圖2. G3光化學反應裝置PID圖

G3光化學反應器的流程圖如圖2所示。康寧反應器*的玻璃材質(zhì)使研究者可以很清楚地看到整個反應過程。Kappe教授在反應器框架內(nèi)部增加了一個攝像頭用來監(jiān)控淬滅板塊的運行情況，可以實時調(diào)整硫代硫酸鈉溶液的流速來確保所有的Br素都被*淬滅，同時，可以通過顏色變化來判斷反應情況。

通過觀察，正常情況下只有少量的Br素會到達第二個模塊（圖3）。

參數(shù)優(yōu)化

作者使用G3反應器對反應參數(shù)進行了優(yōu)化。通過對溫度、反應停留時間、壓力、Br素當量的優(yōu)化，在65 ℃條件下，停留時間22 s，Br素當量1.1 eq，獲得了88%的轉(zhuǎn)化率（表1，entry 9），大產(chǎn)能達到4.1kg/h，時空收率為82 kg L-1 h-1。

                                       圖4：條件優(yōu)化結(jié)果

結(jié)果與討論

01

研究者將之前開發(fā)的高度強化的光化學芐基溴化工藝成功的從實驗室規(guī)模轉(zhuǎn)移到中試規(guī)模（> 4 kg/h的產(chǎn)能）。

編者語：實際上更經(jīng)濟的芐位溴代反應是直接使用Br素與甲苯(或取代的甲苯)在引發(fā)劑或光引發(fā)下進行自由基溴代反應。但在常規(guī)設備中由于較高的蒸氣壓和Br素揮發(fā)導致的安全性問題，放大遇到瓶頸。如果選用康寧微通道反應器作為反應設備，因為康寧反應器的玻璃材質(zhì)和*心形反應通道設計使光化學合成能夠在分布非常均勻的光下溫和的進行，反應會更高效、反應過程更可控。而且直接Br素參與的工藝進行放大更符合原子經(jīng)濟學，非常值得業(yè)內(nèi)人士對其流動光化學工藝放大進行研究。

02

研究者對停留時間、溫度、Br素當量、壓力等反應參數(shù)進行了考察，在65 ℃條件下，停留時間22 s，Br素當量1.1 eq，2,6-二氯芐基溴的分析收率為88 ％，產(chǎn)能4.1 kg/h，時空收率為82 kg  L-1 h-1。

編者語：由于C. Oliver Kappe博士只有1個G3光化學模塊可用。為了保證足夠的停留時間，反應液流速必須降400 mL/min以下，導致反應傳質(zhì)傳熱效率發(fā)生改變。因此，該放大過程嚴格意義上并沒有直接使用智能放大策略，（根據(jù)無縫放大策略該實驗應該使用5個G3的反應模塊。）導致了次優(yōu)的傳質(zhì)和傳熱。所以小試和中試時空收率進行比較，Lab 反應器的時空收率要高于G3反應器。如果沒有設備的限制該實驗結(jié)果數(shù)據(jù)會更高！但即使如此，82 kg L-1 h-1的時空收率已經(jīng)是突破性的進展！也就是說該工藝放大的具有巨大的潛力。

圖5.（b） 康寧反應器提供的智能化放大方案。

03

該研究工作是非常有代表性的流動光化學的的工藝放大案例。它展現(xiàn)了在制藥及精細化工領域中廣泛實施大規(guī)模流動光化學反應的應用前景。

康寧光化學反應器

康寧高通量微通道光化學反應器（Advanced-Flow® Photo Reactor），擁有透光率高、耐高溫、耐高壓、光強度大、光源純凈，控溫準、無放大效應等特點，在光化學反應中有*的技術優(yōu)勢和廣泛的應用前景。

此外，康寧光化學反應器可以與在線NMR結(jié)合，對反應工藝參數(shù)進行快速篩選，有效地提升新分子的探索和工藝優(yōu)化的過程。